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Osteogênesis Imperfecta -- Administrando Ossos Frágeis.
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Osteogênesis imperfecta é uma desordem autossômica dominante dos tecidos conectivos, também conhecida como doença dos ossos frágeis, porque torna aqueles que são afetados por ela suscetíveis a fraturas a partir de traumas mínimos. Clinicamente e bioquimicamente, Osteogênesis Imperfecta é uma desordem generalizada dos tecidos conectivos, caracterizada por várias combinações de esclerótica azul, rosto triangular, macrocefalia, perda de audição, dentição defeituosa, caixa torácica cilíndrica, compressão vertebral e escoliose, deformidades progressivas encurvamento dos ossos, lassidão das juntas, e variados graus de retardamento do crescimento.
A classificação correntemente aceita da doença inclui quatro tipos definidos de acordo com características clínicas e radiográficas, algumas com certas justaposições entre elas (1) O Tipo I é a forma mais suave de da doença. Os pacientes afetados têm fraturas pré-puberdade com traumas pequenos, osteopenia, e pouco retardamento no crescimento. O Tipo II é a forma letal perinatal. Crianças com esta condição têm um grande relatividade crânio mole, membros curtos e um cavidade torácica estreita. Nas radiografias os ossos longos aparecem rugosos e as costelas com calos de fraturas acontecidas no útero. As duas formas intermediárias do spectrum clínico -- a progressivamente deformante tipo III e a moderadamente severa tipo IV-- são não letais, mas carregam uma pesada responsabilidade clínica na forma de fraturas recorrentes, limitações na habilidade de andar, deformidade dos membros, severas deficiências no crescimento, deformidade do peito e escoliose.
Todos os tipos de Osteogênesis Imperfecta são causados por defeitos no colágeno de tipo I, a maior proteína estrutural da matriz extra celular do osso, da pele e dos tendões. O colágeno tipo I é uma molécula longa, helicoidal, composta de duas cópias da (alpha) cadeia 1 e uma cópia da (alpha) cadeia 2. Cada cadeia contém 338 repetições ininterruptas da tríade GXY, onde G é glicina, X é freqüentemente prolina e Y é freqüentemente hidroxyprolina. A presença da glicina em cada terceiro depósito é crucial na na formação e função da hélice, porque sua cadeia de lado pequeno pode ser acomodada no entrelaçamento da região central da hélice (2)
As mutações do colágeno que causam O.I. podem ser categorizadas em dois grupos. A maioria dos pacientes com tipo de O.I. produzem colágeno estruturalmente normal em quantidades reduzidas, por causa de um nulo (alpha)1(I) alelo. (3) Pacientes com tipos II, III e IV têm defeitos estruturais em uma das cadeias do colágeno. A maioria das mutações (85%) resulta na substituição de outro aminoácido por um depósito de glicina, e um grupo menor (11%) é causada por defeito "single-exon". As mutações estruturais afetam os tecidos conectivos através de um mecanismo negativo dominante, no qual a presença da cadeia mutante na matriz extra celular desorganiza e debilita diretamente a matriz. Em adição, apesar do colágeno de tipo I ser abundante na pele e nas paredes celulares, Osteogênesis Imperfecta é predominantemente uma enfermidade dos ossos. Alguns fatores podem estar envolvidos; por exemplo, o colágeno mutante pode processar menos degradação intracelular e mais secreção por osteoblastos que por fibroblastos, como também uma mais eficiente incorporação na matriz do osso (4).
O tratamento de Osteogênesis imperfecta se foca na minimização de fraturas e maximização da funções (5) porque não existe terapia que efetivamente reverta a osteopenia, normalize as características histológicas dos tecidos conectivos ou reverta as características secundárias desta condição. A terapia física, começando cedo na infância é o grande ponto do tratamento. Isto consiste em focar um fortalecimento isotônico dos músculos, estabilização das juntas e condicionamento aeróbico. Muitos pacientes com tipo III estão confinados a cadeiras de rodas mas ainda assim têm recorrentes fraturas. Para estes pacientes a combinação de reabilitação e procedimentos ortopédicos seletivos pode melhorar sua habilidade de cuidar de si mesmos e incrementar sua independência. Muitos pacientes com tipo IV e tipo III de Osteogênesis imperfecta podem andar com uma combinação de órteses, cirurgias e terapia física para fortalecer os músculos ao redor da coluna vertebral e desenvolver estaminas (6). A colocação de hastes intramedulares nos fêmures e tíbias pode ser indicado se o encurvamento do osso for maior que 40 graus, para ajustar o alinhamento dos membros e prover algum apoio interno para o peso (7). Todavia, mesmo para pacientes que podem andar, esta abordagem não diminui a taxa de fraturas ou a morbidade cardiopulmonar relacionada com a escoliose da Osteogênesis imperfecta.
Como drogaterapia, o tratamento com fluorido e calcitonina tem se mostrado sem sucesso. Neste continuação do jornal, Glorieux e colegas relatam uma não controlada tentativa com o bisfosfonatos pamidronato em crianças com tipos III e IV de Osteogênesis imperfecta. (8) Os Os bisfosfonatos são análogos sintéticos do pirofosfato, um inibidor natural da ressorção osteoclástica do osso. Estas drogas são efetivas em pacientes com osteoporose, doença de Paget e displasia fibrosa e têm poucos efeitos colaterais. (9) Previamente, apenas um punhado de pacientes com Osteogênesis imperfecta tem sido tratado com uma destas drogas, reportando benefícios. No estudo de Glorieux et alli., no qual 30 crianças que estão entre 3 e 16 anos de idade são tratadas com pamidronato intravenoso em intervalos de 4 a 6 meses a dor crônica do osso diminuiu, a função motora foi melhorada, a densidade mineral do osso aumentada e a ressorção do osso diminuída. Houve uma diminuição das fraturas radiologicamente confirmadas em 1.7 fraturas por ano; a cura das fraturas não foi alterada. Estes resultados são motivo de precaução e de otimismo. Eles justificam estudos adicionais para determinar o efeito a longo prazo da terapia com bisfosfonatos na densidade, características histológicas e propriedades biomecânicas dos ossos. Será especialmente importante determinar se os ossos tratados com bisfosfonatos melhoraram as propriedades funcionais a despeito da presença do colágeno mutante em sua matriz.
Existem prospecções para a terapia genética no tratamento de Osteogênesis imperfecta. Duas abordagens alternativas têm sido investigadas. Uma delas é a substituição das células mutantes por células normais através do transplante da medula óssea. O principal desafio desta abordagem é como direcionar as células precursoras a se tornar osteoblastos que residam no esqueleto. A segunda abordagem envolvendo a supressão dos genes mutantes ajuda a diminuir a expressão do alelo mutante, pela introdução de ribozimas dentro das células para clivar o produto do gene mutante deixando o produto do gene normal intacto (10). Se obtiver sucesso, este método mudaria um defeito estrutural no colágeno em um defeito quantitativo no colágeno normal, correspondendo a fenótipo suave de O.I.
Por enquanto, entretanto, nós precisamos encontrar modos de aumentar a força e a função dos ossos. Este estudo inicial de Glorieux et alli indica que o pamidronato, apesar de não ser uma cura para a Osteogênesis imperfecta, pode ser um modo de fornecer essas melhorias.
Joan C. Marini,
M.D., Ph.D.
National Institutes
of Health
Bethesda, MD
20892-1830
1. Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet 1979;16:101-16.
2. Prockop DJ, Kivirikko KI. Collagens: molecular biology, diseases, and potentials for therapy. Annu Rev Biochem 1995;64:403-34.
3. Willing MC, Deschenes SP, Scott DA, et al. Osteogênesis imperfecta type I: molecular heterogeneity for COL1A1 null of type I collagen. Am J Hum Genet 1994;55:638-47.
5. Marini JC. Osteogênesis imperfecta: comprehensive management.
Adv Pediatr 1988;35:391-426.
6. Marini JC, Gerber NL. Osteogênesis imperfecta: rehabilitation
and prospects for gene therapy. JAMA 1997;277:746-50.
7. Reing CM. Report on new types of intramedullary rods and treatment effectiveness data for selection of intramedullary rodding in osteogenesis imperfecta. Connect Tissue Res 1995;31:Suppl:S77-S79.
8. Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 1998;339:947-52.
9. Liberman UA, Weiss SR, Broll J, et al. Effect of oral
alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures
in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1995;333:1437-43.
10. Grassi G, Forlino A, Marini JC. Cleavage of collagen RNA
transcripts by hammerhead ribozymes in vitro is mutation-specific and
shows competitive binding effects. Nucleic Acids Res 1997;25:3451-8.
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The New England Journal of Medicine
October 1, 1998 -- Volume 339, Number 14