"Apesar dos bisfosfonatos terem sido sintetizados no século XIX, o
conhecimento sobre suas características biológicas data do da década de 1960. O conceito tem sua origem no trabalho anterior de fosfatos
condensados. No passado, estes componentes foram utilizados primeiramente para propósitos industriais como um agente anti-sedimentaçao e como um aditivo para limpar de pós canos de água e óleo e prevenir a formaçao do carbonato de cálcio.Nos anos 60s, o Prof. Fleisch e seus colegas notaram que o pirofosfato, o mais simples fosfato condensado, como também os mais longos, polifosfatos, levavam cristais de fosfato para o cálcio impedindo a formação de cristais e dissolução in vitro.
Mais tarde, eles mostraram que o pirofosfato inibia a calcificaçao em
experimentos in vivo. Sua descoberta futura do pirofosfato em fluido
biológico o tornou apto a propor que este componente poderia ser um um regulador biológico da calcificação e descalcificação. Infelizmente o pirofosfato falhou em agir na forma oral.Em colaboração com Dr. M. D. Francis e Dr. R. G. G. Russell, Prof. Fleisch e colegas entao mostraram que os análogos dos pirofosfatos, os bisfosfonatos, chamados difosfonatos, por sua vez, agiam de modo similar ao fosfato de cálcio in vitro, inibindo ambas: mineralização e reabsorçao óssea animal.
A primeira apresentação sobre bisfosfonatos em animais aconteceu em 1968. A primeira publicaçao apareceu na Science and Nature em 1969. Vinte anos mais tarde estes elementos foram desenvolvidos nas drogas para disfunções ósseas.
O efeito do polifosfato no impedimento dos depósitos de carbonato de cálcio pode ser demonstrado em um cano de água. O cano da esquerda do slide (vejam slide no site da Merck em http://www.osteovision.ch/bp-slides/default.html, Slide II) não contém polifosfatos e está entupido com depósitos. Polifosfatos foram
adicionados à água no cano à direita, o qual nao apresenta depósitos de carbonato de cálcio (a foto mostra um cano entupido, com material semelhante ao tártaro que encobre os dentes de algumas pessoas predispostas a ele, e outro limpo, sem marcas ou entupimentos).A fórmula química do pirofosfato inorganico é caracterizada por uma
ligaçao do tipo P-O-P . O Pirofosfato se liga ao fosfato de calcio e inibe a formaçao e a dissoluçao dos cristais de fosfato de cálcio.
Ele inibe os depósitos de calcio na cultura de tecidos e calcificaçao
ectópica in vivo, mas falha em influenciar a reabsorçao óssea in vivo,
possivelmente porque ele é hidrolizado antes que atinja o local de ação. Porque perceberam que pirofosfatos estavam presentes no plasma, na urina, dentes e ossos, Prof. Fleisch e seus colegas
sugeriram que eles poderiam regular a formaçao e destruicao de tecidos mineralizados in vivo. Isto poderia ser modulado localmente, através de trocas em sua síntese e destruicao, pela posterior pirofosfatase, entre outras fosfatases alcalinas. Isto explicaria a presença de fosfatase alcalina nos locais de mineralizaçao. Como resultado de sua rápida hidrólise, todavia, a pirofosfatase tem um uso clínico apenas em cintilografia quando ligada a Tc99m.
Além disso, por causa de sua afinidade por depósitos de fosfato de cálcio, ele se deposita preferencialmente no esqueleto. Portanto, pirofosfato é o ingrediente ativo em muitos cremes dentais antitártaro.Em vista do fracasso do pirofosfato em influenciar a reabsorçao óssea in vivo, Prof. Fleisch e seus colegas continuaram a procurar elementos que estivessem relacionados na estrutura mas que pudessem resistir à hidrólise. Esta procura resultou nos bisfosfonatos - análogos do pirofosfato que resistem ao período de "queda" metabólica mantendo similar atividade fisioquímica como o pirofosfato.
Os bisfosfonatos ativos sao caracterizados por duas ligaçoes C-P
localizadas no mesmo átomo de carbono, resultando numa estrutura PCP. A ligacao PCP do bisfosfonato é estável na presença de aquecimento e da maioria dos reagentes químicos e é completamente resistente à hidrólise enzimática. Esta significante mudança na estrutura é eventualmente responsavel pelo amplo efeito dos bisfosfonatos farmacologicamente ativos, na inibiçao da reabsorçao óssea.A fórmula química básica dos bisfosfonatos com seus característicos átomos de carbono permite, trocando a cadeia lateral do átomo de carbono, a síntese de um grande número de variaçoes de bisfosfonato. Mesmo pequenas mudanças na estrutura dos varios bisfosfonatos afetam suas característica fisioquímicas e biológicas. Cada componente deveria ser considerado individualmente em termos de características fisioquímicas, biológicas, terapeutica e toxicológicas.
Os primeiros quatro bisfosfonatos típicos, sintetizados e comercialmente utilizáveis em alguns países sao o Etidronato, o Clodronato (o primeiro testado in vivo), o Pamidronato (primeiro elemento caracterizado por uma amina primário no fim da cadeia alifática, que foi investigado e mostrou ter um avancado efeito de inibiçao da reabsorçao óssea) e o Tilubronato.
A pesquisa com a otimizaçao do comprimento da cadeia dos bisfosfonatos com uma amina primária no fim da cadeia mostrou que ser obtida com uma cadeia de 4 carbonos. Estes aminobisfosfonatos, chamados alendronato, sao utilizáveis, hoje, no tratamento da osteoporose e da doença de Paget.
Notou-se que alguns bisfosfonatos sao muito parecidos com o pirofosfato e os polifosfatos em seus efeitos físico-químicos. Desse modo, muitos bisfosfonatos inibem a precipitaçao do fosfato de cálcio, mesmo em baixas concentraçoes; retardam a agregaçao dos cristais de apatita dentro de clusters maiores e diminuem a dissoluçao dos cristais de apatita. Todos estes efeitos sao relacionados com a marcada afinidade destes compostos pela fase sólida do fosfato de calcio. Isto é de grande importancia porque a forte ligacao do bisfosfonato com o fosfato de cálcio é a base da açao farmacológica específica deste componente no osso e de sua baixa toxicidade.
Muitos novos bisfosfonatos têm sido investigados nos últimos 30 anos. Sua atividade, em termos de poder como um inibidor da reabsorçao óssea varia grandemente de composto para composto. Etidronato foi o primeiro bisfosfonato a ser usado em prática clínica, mas a dose requerida para inibir a reabsorcao óssea é alta e muito próxima para que iniba a mineralizacao normal.
Uma importante questao foi se a administracao continua de bisfosfonatos levaria a uma continuamente progressiva diminuiçao da reabsorçao óssea. Estes dados, em ratos a que se deram varias doses subcutaneas de pamidronato em base contínua, mostraram nao ser o caso. A reabsorçao óssea, medida pela excreçao de hydroxyprolina, rapidamente atinge um patamar, cuja altura depende da dose.
Este resultado, que foi reproduzido em humanos, mostra q um nível de reabsorçao determinado pela dose e mantido constante por um prolongado período de tempo pode ser obtido. Com a dosagem correta, uma excessiva inibicao de reabsorçao óssea pode ser evitada".[Extraído do site do laboratório Merck - Tradução de Rita Amaral]Leia sobre a terapia dos bisfosfonatos em O.I. clicando aqui
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